研究背景：

        乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，其发生与遗传和环境因素都有关。BRCA2基因编码一个参与DNA双链断裂修复的蛋白，其突变会增加女性患乳腺癌的风险。然而，BRCA2突变是如何影响乳腺上皮细胞的不同亚群的呢？这些亚群包括基底细胞、缺乏激素受体表达的细胞（HR-）和表达激素受体的细胞（HR+）。这些亚群在乳腺癌中有不同的生物学特征和临床预后。

研究亮点：

        最近，一篇发表在《自然通讯》上的文章揭示了一个有趣的发现：在复制应激的条件下，携带单倍体BRCA2突变的乳腺上皮细胞会激活一个转录应答，选择性地扩张一种缺乏激素受体表达的亚群（HR-亚群）。这种亚群可能具有更强的生存和增殖能力，从而促进乳腺癌的发生。

研究内容：

乳腺器官体模型：

        为了研究BRCA2突变对乳腺上皮细胞的影响，作者使用了一种基因工程小鼠模型，携带一个截断的Brca2突变。从这些小鼠的乳腺组织中分离出基底、HR-和HR+三种上皮亚群，并将它们培养成三维器官体，模拟乳腺的形态和功能。器官体可以从单个细胞生成，并且可以反映原代组织的多样性和分化状态。

复制应激对器官体的影响：

        作者将器官体暴露于不同浓度的HU或E2，诱导复制应激，并观察了DNA损伤、细胞周期、拷贝数变异和器官体再生能力等指标。结果发现，Brca2突变的器官体比野生型的器官体更能耐受复制应激，尤其是HR-亚群。而且，在长期的复制应激后，Brca2突变的器官体数量没有明显减少，而野生型的器官体数量则大幅下降。

单细胞转录组学分析：

        作者对不同条件下的器官体进行了单细胞RNA测序，发现Brca2突变的HR-亚群在复制应激下表达了干扰素相关和乳腺泡状细胞特异的基因，如Tspan8和Thrsp。这些基因可能有助于Brca2突变细胞的存活和扩增。通过干扰素β或JAK抑制剂等药物干预实验，作者证实了干扰素信号通路在Brca2突变细胞中起到了重要作用。

研究结论：

        这项研究揭示了BRCA2突变对乳腺上皮亚群的影响，以及复制应激如何选择性地扩张一种具有癌症倾向性的亚群。这为理解BRCA2相关乳腺癌的发病机制提供了新的线索。未来，可以进一步探索干扰素信号通路在这一过程中的具体作用机制，以及其他可能涉及到的信号通路和基因。此外，可以尝试利用干扰素信号通路作为治疗靶点，阻断或逆转Brca2突变细胞的扩张，从而预防或治疗乳腺癌。